Por Leah Eisenstadt
Dois estudos liderados por pesquisadores do Broad Institute do MIT e Harvard and Mass General Brigham expandiram significativamente o número de variantes genéticas conhecidas que aumentam o risco de fibrilação atrial (FA), uma doença cardíaca comum caracterizada por batimentos cardíacos irregulares que pode levar a derrame e insuficiência cardíaca.
Em um esforço , pesquisadores analisaram resultados de dezenas de grandes estudos genéticos e descobriram mais de 350 variantes comuns de DNA associadas ao risco de FA, dobrando o número de fatores de risco genéticos comuns para a condição. Em outro , cientistas analisaram dados de sequenciamento genético de milhares de indivíduos com FA e identificaram mudanças raras em vários genes, que ressaltam as ligações genéticas entre FA e anormalidades estruturais do coração conhecidas como cardiomiopatias. Os cientistas dizem que alguns desses genes podem estar na raiz da FA e são alvos potenciais para novos medicamentos. Os dois estudos também fornecem a visão mais detalhada até agora sobre a arquitetura genética dessa arritmia comum.
Ambos os artigos aparecem na Nature Genetics e eram do laboratório de Patrick Ellinor , um membro do instituto e diretor da Cardiovascular Disease Initiative no Broad, um professor de medicina na Harvard Medical School e diretor executivo do Mass General Brigham Heart and Vascular Institute. Os principais pesquisadores do Broad que lideraram o trabalho incluem Carolina Roselli, co-primeira autora da meta-análise de variação comum, e Seung Hoan Choi e Sean Jurgens, co-primeiros autores da análise de variantes raras em dados de sequenciamento.
“A fibrilação atrial é uma doença incrivelmente comum, mas temos terapias farmacológicas muito limitadas porque ainda temos uma compreensão primitiva dos mecanismos moleculares envolvidos”, disse Ellinor, que também é cardiologista. “Esses estudos abrem novos alvos potenciais para o desenvolvimento terapêutico.”
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Mais de 5 milhões de americanos vivem com FA. Os tratamentos focam em controlar os sintomas e evitar complicações perigosas, em vez de mirar nas origens moleculares da arritmia. Isso inclui anticoagulantes para prevenir coágulos que podem levar a derrame e cirurgia para interromper sinais elétricos defeituosos no coração.
“Há uma grande demanda para corrigir a fibrilação atrial”, disse Ellinor, “mas estamos fazendo isso com um procedimento cirúrgico invasivo que reflete o fato de que não temos terapias eficazes”.
Nas últimas duas décadas, pesquisadores conduziram estudos de associação em todo o genoma para identificar alterações comuns no DNA que aumentam o risco de desenvolver FA. Esses esforços renderam mais de 140 regiões genéticas ligadas ao risco de FA, mas estava claro que havia mais a descobrir.
Em um dos novos esforços, membros do Consórcio AFGen e do laboratório Ellinor coletaram dados de 68 estudos de todo o mundo envolvendo mais de 180.000 indivíduos com FA e quase 1,5 milhão de pessoas sem a condição. Sua “meta-análise” destacou mais de 350 locais genômicos associados à FA, dobrando o total anterior. Em quase 140 desses locais, a equipe encontrou genes envolvidos na contração e comunicação das células musculares e no desenvolvimento do músculo cardíaco. Esses genes também têm mais probabilidade de serem expressos em células do músculo cardíaco atrial do que outros genes. Além disso, a equipe usou uma nova pontuação poligênica para calcular que esses novos genes provavelmente têm um impacto cumulativo mais forte no risco de FA do que os descobertos anteriormente.
“Essas descobertas solidificam nossa impressão digital das variantes comuns da fibrilação atrial”, disse Ellinor.
No segundo estudo, Ellinor e colegas aproveitaram conjuntos de dados de sequenciamento de genoma recentemente divulgados para explorar variantes incomuns que podem ter impactos consideráveis no risco de FA. Em comparação com variantes comuns de DNA, que podem apenas “marcar” a região do genoma onde está o erro de grafia causal do DNA, variantes raras têm mais probabilidade de ser a mudança de DNA que leva diretamente à disfunção celular.
Eles reuniram dados de sequenciamento de genoma completo e exoma completo de mais de 50.000 indivíduos com FA e mais de 270.000 sem, e descobriram erros de grafia genética em quatro genes nunca antes ligados à FA: MYBPC3 , LMNA , PKP2 e KDM5B . Eles também observaram grandes efeitos no risco de deleções no gene CTNNA3 e de duplicações, ou pedaços extras de DNA, no gene GATA4 . Alguns desses genes também são bem conhecidos por seu papel em cardiomiopatias hereditárias, destacando uma base biológica compartilhada com FA. Para explorar os efeitos de uma dessas alterações genéticas, a equipe usou a edição genética para desligar o gene KDM5B em células musculares cardíacas atriais derivadas de células-tronco, revelando o envolvimento do gene na atividade elétrica no átrio do coração, um processo-chave que dá errado na FA.
Os pesquisadores agora estão trabalhando para avaliar quaisquer implicações prognósticas dos resultados, como impactos no risco de doença cardíaca em indivíduos portadores das variantes. Eles também estão conduzindo estudos funcionais para descobrir os mecanismos afetados pelas variantes e incorporando novos conjuntos de dados de sequenciamento para encontrar ainda mais genes subjacentes ao risco de FA.
“Esses dois estudos se complementam muito bem, nos dando um grande número de regiões genéticas para explorar mais a fundo e um conjunto de genes causais que podem representar novos pontos de partida para o desenvolvimento terapêutico”, disse Ellinor.
Ele também reconheceu o papel da colaboração entre grandes consórcios e biobancos na facilitação da descoberta, incluindo o Consórcio AFGen, que tem sido essencial para permitir esses estudos. “Nenhum estudo é grande o suficiente para obter resultados significativos, mas, trabalhando juntos e compartilhando recursos e dados abertamente, podemos alcançar um progresso real em direção à melhoria do atendimento aos pacientes.”
Fonte: The Harvard Gazette
