Fonte: Harvard Notícias
Por Paulo Massari
Aobesidade está nos matando — literalmente. Um estudo de 2022 publicado na revista britânica The Lancet descobriu que o excesso de peso contribuiu para mais de 1.300 mortes por dia nos Estados Unidos em 2016. A doença também está nos levando à falência. Um estudo estimou os custos médicos totais da obesidade nos EUA em US$ 260 bilhões por ano.
Não é surpresa, portanto, que medicamentos agonistas do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), como Ozempic e Wegovy — que podem induzir perda de peso de 15% a 20% — tenham explodido em popularidade. De acordo com a organização independente sem fins lucrativos FAIR Health , o uso desses medicamentos para tratar sobrepeso ou obesidade nos EUA aumentou quase 600% entre 2019 e 2024.
Mas essa classe de medicamentos foi originalmente desenvolvida para tratar diabetes, não obesidade. Na verdade, o Ozempic ainda não foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para perda de peso, e aqueles que tomam o medicamento para emagrecer frequentemente apresentam uma série de efeitos colaterais debilitantes.
Muhammad Ahmad busca uma maneira melhor de tratar a obesidade. Utilizando a tecnologia de genômica funcional (edição genética) CRISPR-Cas9, o doutorando da Escola de Pós-Graduação em Artes e Ciências Kenneth C. Griffin de Harvard (Harvard Griffin GSAS) identificou os genes que regulam a retenção e a queima de gordura em moscas-das-frutas e células de mamíferos. Com mais testes, o trabalho de Ahmad poderá levar a terapias mais seguras e eficazes para um dos maiores desafios da saúde no mundo desenvolvido.
Queima Controlada
Ahmad se concentra na sinalização celular. Mais especificamente, ele e seus colegas estudam o hormônio glucagon, que aumenta quando os organismos passam fome.
“Os alvos do glucagon são as células de gordura e as células do fígado, os dois locais metabolicamente ativos do corpo que armazenam o excesso de gordura”, explica ele. “Então, quando você está com fome, esse hormônio diz a essas células para liberarem a gordura armazenada. É assim que acontece a perda de peso.”
O sinal para liberar a gordura armazenada, na verdade, vem do receptor de glucagon, uma classe de receptores acoplados à proteína G (GPCRs), expressos no fígado e nas células adiposas, aos quais o glucagon se liga, como uma chave na fechadura. Como os GPCRs são os receptores mais comuns no corpo, muitos medicamentos aprovados pela FDA os têm como alvo para induzir a perda de peso.
“Mas os medicamentos podem não ser capazes de distinguir entre agonistas de GPCR, que induzem a sinalização, e antagonistas, que a bloqueiam efetivamente”, diz Ahmad. “Isso leva a efeitos colaterais.”
A equipe de Ahmad queria identificar novos reguladores dos receptores do hormônio glucagon — aqueles que dizem especificamente às células para quebrar a gordura armazenada.
A ideia era que, se os pesquisadores conseguissem identificar os reguladores com mais precisão, poderiam melhorar a sinalização celular, aumentando a queima de gordura especificamente no tecido adiposo e no tecido hepático, o que, por fim, levaria à perda de peso.
Utilizando a tecnologia de edição genética CRISPR Cas-9 de alto rendimento e alta precisão, a equipe de Ahmad eliminou, um a um, milhares de genes presentes no DNA de moscas-das-frutas e observou como as moscas respondiam às alterações.
“Se uma deleção resultasse em maior armazenamento de gordura, saberíamos que, se o gene estivesse normalmente presente, melhoraria a quebra de gordura e, eventualmente, a perda de peso”, explica ele.
Quando a equipe de Ahmad concluiu a triagem do receptor do hormônio glucagon, eles já haviam identificado diversos fatores conhecidos na queima de gordura, evidências de que o processo era preciso. Mas eles também identificaram com alta segurança novos fatores importantes para a estabilidade do hormônio glucagon.
“Agora temos uma imagem muito clara de como o controle de apenas um fator lipídico no receptor melhora sua estabilidade. Podemos direcionar esses fatores específicos para aprimorar a sinalização. Observamos o impacto em moscas. Se removermos esses fatores, a mosca se torna superobesa muito rapidamente”, apontou Muhammad Ahmad
Como os processos metabólicos que ele estuda também estão presentes em mamíferos, Ahmad afirma que as descobertas de sua equipe devem ser aplicadas aos sistemas de mamíferos. “Encontramos efeitos muito semelhantes em células individuais de camundongos. O próximo passo são testes em tempo real nos próprios animais.”
O professor Norbert Perrimon, da Escola Médica de Harvard e orientador de Ahmad, considera a pesquisa do doutorando sobre obesidade “de vanguarda”. “Muhammad descobriu novos componentes de sinalização e reguladores da sinalização do glucagon em células da mosca-das-frutas”, afirma.
“Por meio desse trabalho, ele identificou diversos genes envolvidos na sinalização e apresentou fortes evidências de que a palmitoilação (quando uma molécula de gordura é adicionada a uma proteína) desempenha um papel crítico na transmissão do sinal. Essas descobertas são significativas e abrem novos caminhos promissores para direcionar a sinalização do glucagon no contexto da obesidade e do diabetes.”
Como as dietas ricas em proteínas podem funcionar
A pesquisa de Ahmad também levou a uma descoberta inesperada. Em um artigo publicado na Nature Communications em janeiro de 2025, ele e seus colegas revelaram que o glucagon também é ativado por uma dieta rica em proteínas. A descoberta pode ajudar a explicar o sucesso desses regimes na perda de peso — um tema de debate entre pesquisadores há anos.
“Há muito tempo, na endocrinologia, acredita-se que o glucagon aumenta apenas em situações de privação de nutrientes, mas estamos mostrando que isso não é verdade”, diz ele. “A resposta também é desencadeada por aminoácidos específicos presentes na dieta. É muito mais complexa do que se pensava.”
Quase simultaneamente, pesquisadores no laboratório de Robert Holmgren, PhD ’80, professor do Departamento de Biociências Moleculares da Universidade Northwestern, estavam fazendo a mesma descoberta — um indicador da robustez das descobertas de Ahmad.
“Muhammad Ahmad e o laboratório Perrimon têm um interesse de longa data na regulação do metabolismo em nível organismal em Drosophila”, diz Holmgren. “Meu grupo estuda a sinalização Hedgehog, e estávamos acompanhando um trabalho do laboratório da falecida Dra. Suzanne Eaton sobre o papel da sinalização Hedgehog no metabolismo lipídico. O fato de ambos também termos descoberto o papel surpreendente das ondas de cálcio — que disparam assim que o glucagon ativa seu receptor, desencadeando a resposta de privação de gordura corporal em Drosophila — é muito gratificante.”
Ansiosos por Agonistas
Ahmad não começou estudando obesidade. Durante um estágio de graduação no Paquistão, ele se interessou pelo comportamento e como ele poderia ser influenciado pela alimentação — ou pela falta dela.
“Identifiquei que, quando você deixa animais, que são facilmente aceitos como vegetarianos, passarem fome, eles começam a atacar os próprios ovos”, lembra ele. “Estou falando principalmente de insetos. Isso saiu como um artigo de primeiro autor, diretamente do meu trabalho de graduação. Eu estava fazendo isso por diversão.”
A empolgação com sua pesquisa universitária inspirou Ahmad a se matricular como aluno de doutorado na Harvard Griffin GSAS. Ele fez isso inicialmente com a intenção de estudar neurociência, particularmente os circuitos cerebrais. Ele passou por laboratórios que realizavam estudos sobre líquido cefalorraquidiano, sono e sensibilidade do nervo vago.
Em seu estágio seguinte, no entanto, decidiu dar uma pausa na neurociência e trabalhar com um grupo que estudava metabolismo e comunicação interorgânica. “Isso mudou tudo”, diz ele. “Eu estava muito animado para aprender como os órgãos se comunicam entre si e como isso poderia ser testado com precisão, visando encontrar soluções para muitos problemas [da saúde humana].”
Ahmad rapidamente começou a perceber que obesidade, doenças cardíacas e muitas outras enfermidades não podiam ser compreendidas ou tratadas analisando apenas um órgão ou tecido isoladamente. “Por exemplo, quando o acúmulo de gordura no tecido adiposo aumenta, isso tem um impacto direto no sangue”, explica ele. “O colesterol LDL é afetado. E, por fim, o coração. Existe também um conceito chamado dislipidemia, em que o desequilíbrio lipídico se espalha como um câncer para outros órgãos.”
Assim que Ahmad descobriu sua paixão pelo estudo do metabolismo e da comunicação interorgânica, agonistas do GLP-1, como o Ozempic, ganhavam força como tratamentos para a obesidade. Os medicamentos controlam eficazmente o apetite, promovem a sensação de saciedade e reduzem os picos de açúcar no sangue após as refeições.
Infelizmente, eles também podem induzir náuseas e vômitos, causar pancreatite aguda e fazer com que os usuários percam massa muscular e gordura. Além disso, nem todos os pacientes respondem igualmente bem a esses tratamentos.
“Meu sonho é que uma empresa farmacêutica pegue os alvos que identificamos… e os incorpore a um processo de desenvolvimento de medicamentos. Assim, poderemos encontrar uma solução segura e de longo prazo para a obesidade, que não dependa de hormônios com efeitos colaterais prejudiciais”, falou Muhammad Ahmad.
“Tudo isso são indicações de que precisamos abordar a perda de peso de uma perspectiva muito diferente do que apenas injetar uma enxurrada de hormônios no corpo, o que pode criar muitos efeitos indesejados”, diz Ahmad.
Além disso, se um usuário com predisposição genética à obesidade interromper o uso do medicamento, o excesso de peso retornará. “Se sua genética for diferente, se seu corpo for geneticamente programado para armazenar muita gordura, então o Ozempic é apenas um remédio momentâneo”, diz ele.
“Funciona por um tempo, mas no momento em que você para de tomá-lo, sua genética entra em ação novamente e começa a fazer seu corpo armazenar gordura.”
Não há dados sobre o uso a longo prazo de agonistas do GLP-1, uma classe relativamente nova de medicamentos, portanto, os médicos não conseguem prever os efeitos, uma preocupação particular para os pacientes da região onde Ahmad mora. Ele ressalta que seu país natal, o Paquistão, tem a maior incidência de diabetes do mundo e que os paquistaneses, assim como os indianos, correm maior risco de obesidade — uma consequência histórica.
“Em países que passaram por muita fome no passado, especialmente no sul da Ásia, os corpos reconfiguraram sua genética metabólica para armazenar o máximo de nutrientes possível como mecanismo de sobrevivência. Como resultado, muitas pessoas no sul da Ásia correm o risco de obesidade, independentemente de seu estilo de vida ou ingestão calórica.”
Além da obesidade
Ahmad alerta que a pesquisa sobre as origens genéticas da obesidade ainda está em estágio inicial. Mas ele está otimista quanto ao potencial deste trabalho, não apenas para o tratamento da obesidade, mas também para outras doenças.
“Recentemente, uma equipe de pesquisadores de um hospital próximo nos contatou sobre os genes que nosso grupo havia identificado”, diz ele. “Eles estavam estudando doenças neurodegenerativas como o Parkinson e descobriram que esses mesmos componentes genéticos que estabilizam a mesma classe de proteínas que o glucagon — os GPCRs — também poderiam estabilizar certos receptores cerebrais. Isso poderia prevenir o acúmulo de proteínas tóxicas no cérebro, que é o que causa o Parkinson.”
Ahmad diz que a colaboração está avançando, com experimentos planejados para testar se os mesmos genes podem ser protetores em neurônios como são em células de gordura.
À medida que sua dissertação se aproxima do fim, Ahmad já pensa em para onde levar a pesquisa — e como levá-la às pessoas que precisam. “Meu sonho é que uma empresa farmacêutica pegue os alvos que identificamos, que são conservados em humanos, e os incorpore a um pipeline de desenvolvimento de medicamentos”, diz ele.
“Assim, poderemos encontrar uma solução segura e de longo prazo para a obesidade que não dependa de hormônios com efeitos colaterais prejudiciais.”
Ahmad reconhece que o financiamento para esse tipo de pesquisa é sempre um desafio. Ele é grato por uma bolsa de pré-doutorado da American Heart Association e pelo apoio do Howard Hughes Medical Institute e dos Institutos Nacionais de Saúde, que viabilizaram seu trabalho. Ele afirma que, enquanto a comunidade científica continuar trabalhando — e ouvindo os dados — o futuro da pesquisa sobre obesidade é promissor.
“Estamos aprendendo que a obesidade não depende apenas do que você come ou da quantidade de exercícios que você faz”, diz ele. “Também depende do que seu corpo está programado para fazer. E se pudermos mudar essa programação, podemos mudar tudo.”
