Por Sy Boles Redator da equipe de Harvard
Bruce Yankner teve alguns meses bastante agitados. Sua equipe publicou uma pesquisa inovadora mostrando que o lítio é um elemento natural e biologicamente importante no cérebro, com potencial para prevenir ou até mesmo reverter a doença de Alzheimer.
As descobertas representam um avanço potencialmente significativo na compreensão de uma doença que afeta mais de 50 milhões de pessoas no mundo todo e que, até agora, tem se mostrado frustrantemente difícil de tratar.
Desde então, sua caixa de entrada e seu telefone têm sido inundados com mensagens de pessoas que sofrem da doença, ou de seus entes queridos, em busca de conselhos ou apoio.
“Eu tento responder a todos que entram em contato comigo”, disse Yankner , professor de genética e neurologia na Faculdade de Medicina de Harvard e codiretor do Centro Paul F. Glenn para a Biologia do Envelhecimento. “Eu tento oferecer esperança.”
A pesquisa de Yankner, financiada pelo NIH e por fundações, mostrou que o lítio ocorre naturalmente no cérebro e mantém o funcionamento normal dos principais tipos de células cerebrais — e que a depleção de lítio é uma das primeiras alterações na doença de Alzheimer.
Além disso, o trabalho demonstrou que a redução dos níveis de lítio ocorre quando as placas amiloides — acúmulos de proteína agregada na doença de Alzheimer — se ligam ao metal, reduzindo ainda mais a quantidade disponível para manter o funcionamento normal do cérebro.
Quando sua equipe, que incluía o pesquisador associado Liviu Aron e os pós-doutorandos Ngian Zhen Kai e Chenxi Qiu, reproduziu esse nível de depleção de lítio no cérebro de camundongos, a doença acelerou drasticamente e levou à perda de memória.
Por fim, o estudo sugeriu que um novo composto de lítio, o orotato de lítio, selecionado por reduzir a ligação ao amiloide, poderia prevenir e reverter a patologia de Alzheimer e a perda de memória em modelos de ratos.
“Muitas pessoas estão à espera disso”,
disse Yankner , professor de genética e neurologia na Faculdade de Medicina de Harvard e codiretor do Centro Paul F. Glenn para a Biologia do Envelhecimento
CONSULTEM SEU MÉDICO
Orientado para processos e metódico, até mesmo Yankner admite que a pesquisa é empolgante. Mas quando as pessoas lhe perguntam se elas ou seus entes queridos devem tomar suplementos de lítio, ele diz que espera que os ensaios clínicos em breve determinem se o tratamento é seguro e eficaz em humanos, e sugere que consultem seu médico.
“As pessoas que têm entes queridos com Alzheimer, compreensivelmente, têm dificuldade em esperar pelos resultados dos ensaios clínicos, que, por sua natureza, demoram muito”, disse ele.
“Mas o nosso método de transição do laboratório para o ensaio clínico já foi validado diversas vezes. Neste caso, temos a sorte de poder avançar rapidamente graças à filantropia esclarecida.”, disse
Bruce Yankner
Yankner, que foi corredor de longa distância durante grande parte de sua vida adulta, sabe em primeira mão que a pesquisa científica rigorosa é uma maratona, não uma corrida de curta distância.
Após concluir a graduação na Universidade de Princeton e obter um doutorado em medicina (MD/PhD) na Universidade de Stanford, Yankner ingressou no Hospital Geral de Massachusetts para fazer residência em neurologia.
Lá, ele começou a se perguntar o que os oncogenes, que causam câncer ao induzir a divisão celular, fazem com os neurônios, que não podem se dividir.
Ele formulou a hipótese de que, em vez de causar crescimento descontrolado, os oncogenes nos neurônios poderiam causar danos ou degeneração celular, contribuindo para a doença de Alzheimer ou outros distúrbios neurodegenerativos.
Em uma façanha técnica notável para a década de 80, Yankner introduziu uma variedade de genes exógenos em células neuronais para testar a hipótese.
“Como uma espécie de reflexão tardia, introduzi o gene da proteína precursora amiloide, que dá origem à proteína amiloide”, explicou ele. “Era apenas um dos muitos genes que eu estava testando.”
Na época, acreditava-se que o amiloide era um subproduto inerte da doença de Alzheimer. Mas Yankner descobriu que os neurônios que superexpressavam o gene precursor do amiloide começavam a morrer.
Ele havia descoberto que, longe de ser um subproduto inofensivo, o amiloide era, na verdade, tóxico para os neurônios, sugerindo que poderia desempenhar um papel causal no Alzheimer.
Essa descoberta, feita no início da década de 1990, juntamente com a genética da doença, moldou décadas de pesquisa sobre Alzheimer e é fundamental para medicamentos que têm como alvo o amiloide, como o lecanemab e o donanemab, que foram recentemente aprovados pelo FDA.
Desde então, o trabalho de Yankner se estendeu a outras áreas, incluindo a ciência básica do envelhecimento e a regulação gênica no cérebro, a doença de Parkinson, a síndrome de Down e doenças psiquiátricas.
Mas ele sempre se incomodou com uma lacuna no que ficou conhecido como a hipótese amiloide da doença de Alzheimer: algumas pessoas podem ter o cérebro repleto de placas amiloides e apresentar cognição relativamente intacta, enquanto outras, com quantidades semelhantes de amiloide, apresentam comprometimento cognitivo grave.
As descobertas recentes oferecem uma possível explicação. Ao demonstrar que a proteína amiloide se liga ao lítio e o neutraliza, e que os níveis basais de lítio podem variar entre os indivíduos idosos, a equipe de Yankner pode estar começando a compreender a correlação imperfeita entre a proteína amiloide e os sintomas da doença.
Foi uma descoberta que levou 10 anos para ser concretizada. Exigiu a superação de diversos obstáculos tecnológicos, como a capacidade de detectar níveis muito baixos de um metal que antes não se acreditava existir naturalmente no corpo; o desenvolvimento de modelos de ratos que pudessem demonstrar o impacto da perda de lítio no cérebro; e a criação de uma nova plataforma de triagem para testar uma série de compostos de lítio a fim de encontrar aqueles que conseguem evitar a ligação com o lítio.
Mas agora, “num momento em que sentimos que há progressos significativos e rápidos a serem feitos”, ele teme que isso possa ser atrasado.
“Esperamos que, num futuro não muito distante, tenhamos dados objetivos sobre a eficácia e a segurança do orotato de lítio.” destacou Bruce Yankner.
Em setembro, um tribunal distrital dos EUA anulou o cancelamento, pelo governo Trump, de US$ 2,2 bilhões em financiamento para pesquisas em Harvard, restaurando verbas essenciais que apoiam pesquisas que salvam vidas.
No entanto, com o término iminente de duas importantes verbas federais, Yankner não tem certeza de como serão liberadas novas rodadas de financiamento.
Ainda assim, ele está colaborando com pesquisadores do Mass General e do Brigham and Women’s Hospital em um ensaio clínico com orotato de lítio, que deve começar agora.
“Espero que, num futuro não muito distante, tenhamos dados objetivos sobre a eficácia e a segurança do orotato de lítio. Muitas pessoas estão à espera disso.”, concluiu.
