Dois novos estudos representam um grande passo em direção ao desenvolvimento de terapias moleculares inovadoras capazes de interromper o crescimento incontrolável dos cânceres em suas raízes.
Em um par de artigos publicados recentemente na Nature , uma equipe de cientistas liderada pelo Departamento de Química e Biologia Química (CCB) de Harvard demonstrou como pequenas moléculas e mutações genéticas podem alterar as mesmas interações críticas de proteínas em células cancerígenas. Esses estudos fornecem insights em duas áreas: descobrir novas “colas moleculares” e entender o impacto de mutações genéticas dentro de células cancerígenas, preparando o cenário para abordagens terapêuticas.
“Nossa pesquisa se concentrou em entender como mutações específicas no meduloblastoma, um câncer cerebral pediátrico, imitam a ação de ‘colas moleculares’ para conduzir processos oncogênicos”, disse o autor sênior Brian Liau , professor associado de química e biologia química. “Durante o curso desses estudos, detalhamos a convergência de mutações genéticas e modalidades químicas que alteram as interações de proteínas.”
Colas moleculares são pequenas moléculas que forçam duas proteínas que normalmente não interagiriam a se ligarem. Isso aciona o “sistema de descarte de lixo” natural de uma célula para degradar uma das proteínas. Pesquisadores têm explorado a possibilidade de usar colas moleculares para atingir proteínas causadoras de doenças.
Até agora, muitas dessas interações não foram exploradas devido à sua complexidade e dificuldade de serem encontradas. Esta pesquisa, no entanto, revela um novo andaime e mecanismo que pode ser usado para projetar colas moleculares para influenciar interações e funções específicas de proteínas.
Este trabalho foi liderado por membros do laboratório de Liau, incluindo os coautores Megan Yeo, Olivia Zhang, Ceejay Lee, Idris Barakat e Nicholas Chen (todos alunos de doutorado na Griffin Graduate School of Arts and Sciences no CCB); os pós-doutores Jiaming Lee, Pallavi Gosavi, Hui Si Kwok, Stefan Harry e Amanda Waterbury, e a assistente de pesquisa Irtiza Iram. Contribuições adicionais foram fornecidas por cientistas da Harvard Medical School, bem como do Broad Institute, da University of Washington e do St. Jude Children’s Research Hospital.
Um estudo explorou como colas moleculares alteram redes essenciais de interação de proteínas. Os pesquisadores mostraram que a molécula UM171 funciona como uma cola que pode desencadear a quebra do complexo CoREST, um sistema de organização que controla o acesso aos genes. A UM171 funciona ao se envolver com uma proteína chamada histona desacetilase (HDAC), que faz parte de um complexo maior com CoREST, e colá-la a outra proteína chamada KBTBD4, que é uma enzima efetora da degradação de proteínas. Essas descobertas demonstram novas maneiras de as colas serem usadas para atingir proteínas tradicionalmente consideradas não tratáveis, como CoREST, fornecendo novas estratégias para o design de medicamentos.
“Como essa pequena molécula funciona era uma grande questão no campo porque na época ninguém sabia com certeza que era uma cola molecular”, disse Zhang. “Nós abordamos esse problema com uma abordagem multidisciplinar, alavancando tanto a genômica funcional quanto a biologia estrutural para nos dar novos insights.”
No estudo complementar , os pesquisadores investigaram mutações causadoras de câncer na proteína KBTBD4, frequentemente mutada em um tipo de câncer cerebral. Essas mutações podem transformar interações celulares normais em prejudiciais, alterando a forma como as proteínas se conectam, causando degradação aberrante do complexo CoREST.
“É muito difícil imaginar o que essas mutações de inserção realmente fazem sem uma estrutura, já que ocorrem em uma região flexível da proteína, então ter a estrutura crio-EM foi muito útil”, disse Yeo. “Foi impressionante ver a sobreposição direta da pequena molécula e essas mutações de câncer, que não poderíamos ter imaginado sem essa tecnologia.”
Uma característica definidora desta pesquisa foi seu foco na “convergência”, onde uma pequena molécula e uma mutação genética imitam precisamente os efeitos uma da outra funcional e estruturalmente.
No laboratório de Liau, os pesquisadores exploraram como a compreensão de um mecanismo pode informar o desenvolvimento e a aplicação do outro.
“É realmente difícil encontrar esses tipos de moléculas de cola molecular, então se você pudesse realmente usar a genética para procurá-las, seria muito útil”, disse Liau. “Essa convergência genética química é um novo paradigma.”
No futuro, o laboratório de Liau planeja explorar mais essas estratégias moleculares, buscando mais instâncias de mutações genéticas que podem induzir novas interações de proteínas para auxiliar o design químico. As implicações dessa pesquisa oferecem uma nova estratégia para entender e direcionar proteínas para a descoberta de medicamentos de pequenas moléculas.
“Estou animado com as direções potenciais que nossa pesquisa pode tomar”, disse Liau. “As implicações vão além do câncer, possivelmente remodelando nossa abordagem para estudar uma variedade de doenças.”
A pesquisa descrita nesta história recebeu financiamento do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais e do Instituto Nacional do Câncer do Instituto Nacional de Saúde.
