Em um novo artigo, pesquisadores do Broad Institute relatam que duas pequenas moléculas químicas que reduzem o fornecimento de oxigênio às células melhoraram os sintomas de neurodegeneração em um modelo de camundongo com doença de Parkinson.
Os cientistas já haviam descoberto que o excesso de oxigênio no cérebro está associado à morte neuronal na doença de Parkinson — e que reduzir o oxigênio que os camundongos respiram poderia ajudar a reverter os sintomas.
O novo estudo, publicado na PNAS , também revelou que a combinação dos dois medicamentos prolongou a vida e aliviou os sintomas em um modelo murino da síndrome de Leigh, além de ajudar a retardar a progressão dos sintomas neurológicos em um modelo murino da ataxia de Friedreich.
Mais uma esperança aos pacientes com Parkinson e outras doenças neurodegenerativas
A síndrome de Leigh e a ataxia de Friedreich são doenças genéticas raras que ocorrem quando as mitocôndrias, responsáveis pela geração de energia nas células, apresentam mau funcionamento, frequentemente levando a altos níveis de oxigênio não utilizado que podem danificar os tecidos.
Vamsi Mootha , membro do Broad Institute e líder do novo estudo, descobriu na última década que a exposição a condições de baixo oxigênio melhorou os sintomas em modelos murinos dessas duas doenças raras, que em humanos afetam o sistema nervoso, são debilitantes e podem ser fatais.
Mootha e sua equipe afirmam que o novo regime medicamentoso merece mais testes pré-clínicos e, eventualmente, clínicos como um tratamento potencial para a doença de Parkinson e alguns distúrbios mitocondriais.
“A disfunção mitocondrial está associada a muitas condições diferentes, desde doenças raras até doenças universais relacionadas à idade”, disse Mootha, que também é professor de biologia de sistemas e medicina na Harvard Medical School, pesquisador do Instituto Médico Howard Hughes no Departamento de Biologia Molecular do Massachusetts General Hospital (MGH), membro fundador do sistema de saúde Mass General Brigham. “Esses resultados são promissores e oferecem uma forma farmacologicamente viável de terapia para hipóxia.”
Efeitos da baixa oxigenação
Em 2024, Mootha e sua equipe foram os primeiros a estabelecer uma prova de conceito de “hipóxia em comprimido” que incluía dois medicamentos. O primeiro medicamento, chamado GBT440, tem como alvo a hemoglobina, que é encontrada nos glóbulos vermelhos e transporta oxigênio dos pulmões para os tecidos. O GBT440 se liga à hemoglobina e aumenta sua afinidade pelo oxigênio, impedindo-a de fornecer oxigênio aos tecidos.
O organismo tenta compensar isso aumentando a produção de glóbulos vermelhos, então o segundo medicamento, PT2399, bloqueia essa resposta inibindo a via HIF-2α. A equipe relatou efeitos positivos do regime experimental para doenças mitocondriais, mas ainda não alcançou os benefícios observados quando modelos de camundongos foram expostos a 11% de oxigênio, o que é aproximadamente equivalente a respirar ar a 4.500 metros de altitude.
No novo artigo, Mootha, o autor principal Hong Wang , um cientista pesquisador do laboratório de Mootha, e seus colaboradores descrevem uma versão otimizada da combinação original que é mais eficaz.
Esta versão ainda inclui o PT2399, mas substitui o GBT440 por uma molécula de segunda geração, o GBT601, que é mais potente e tem uma ação mais prolongada no organismo.
Ambos pertencem a classes de medicamentos aprovados pela FDA para outros usos e demonstraram ser bem tolerados em estudos de segurança com voluntários humanos saudáveis.
A equipe administrou os dois medicamentos a camundongos de 50 dias de idade com síndrome de Leigh avançada e descobriu que isso prolongou a expectativa de vida de cerca de 62 dias para 158 dias, um aumento significativo.
No modelo da doença de Parkinson, a pílula de hipóxia reverteu os sintomas relacionados ao movimento em estágios avançados da doença e apresentou resultados comparáveis à respiração de oxigênio a 11%.
“De acordo com relatos, alguns pacientes com doença de Parkinson apresentam melhora dos sintomas em grandes altitudes”, disse Mootha. “Estamos entusiasmados com a possibilidade de uma pílula para hipóxia beneficiar pacientes com Parkinson.”
Em um modelo de ataxia de Friedreich em camundongos, os pesquisadores descobriram que a combinação de medicamentos interrompeu a progressão da doença, mas não chegou a reverter os sintomas. As descobertas complementam trabalhos anteriores do laboratório de Mootha, que demonstraram que a hipóxia restaura o equilíbrio e a coordenação no modelo de camundongo.
A exposição prolongada à hipóxia pode levar à hipertensão pulmonar e à insuficiência cardíaca direita. A equipe descobriu que o regime medicamentoso foi bem tolerado pelos ratos durante mais de três semanas de tratamento diário e que os animais não apresentaram os efeitos colaterais cardíacos frequentemente associados à hipóxia crônica.
Mootha enfatizou que estes são estudos pré-clínicos em ratos e que mais pesquisas são necessárias antes que os resultados possam ser diretamente traduzidos em tratamentos. Ele acrescentou que a hipóxia crônica pode ser perigosa se não for administrada em um ambiente clínico controlado. No entanto, ele ressaltou que a pílula para hipóxia é promissora e deve ser testada mais a fundo para avaliar seus potenciais benefícios clínicos.
